تاریخچه متفورمین ، آیا یک ضد دیابت پیشرو می تواند به آسپرین قرن بیست و یکم تبدیل شود؟

مقدمه

متفورمین هیدروکلراید که به صورت خوراکی مصرف می شود، یک عامل ضد هیپرگلیسمی بیگوانیدین است که سطوح بالای قند خون را در دیابت نوع ۲ مدیریت می کند. اما علیرغم وضعیت فعلی متفورمین که پر مصرف‌ترین داروی کاهش‌دهنده گلوکز در جهان است، از نظر تاریخی این دارو مسیر رشد سر راستی نداشته و با تلاطم همراه بوده  است .این دارو در کمتر از ۱۰۰ سال از اولین کشف ، مجدد کشف شده سپس فراموش شده دوباره کشف مجدد شده بعد هدف گذاری مجدد شده، طرد شده ، برگشته و تبرئه شده است. در اینجا ما این داستان را ازگذشته متفورمین به عنوان یک عصاره گیاهی بدبو تا ظهور تدریجی آن در قرن گذشته و در نهایت کاربردهای درمانی بالقوه آن برای آینده بیان می کنیم.

تاریخچه

متفورمین و ترکیبات بیگوانید مربوطه از گیاه گالگا( Galega officinalis) گیاهی چند ساله بوته‌دار که به نام  سداب بز (Goat’s Rue) نیز شناخته می‌شود، مشتق شده‌اند و در مراتع معتدل آسیا و اروپا یافت می‌شود. این گیاه قرن ها برای تسکین علائم دیابت شیرین (که قبلا به عنوان “ادرار شیرین” شناخته می شد،) استفاده می شد، عصاره گیاه سداب بز حاوی ماده شیمیایی گیاهی گوانیدین است که به طور گسترده ای برای افزایش جریان شیر در انسان و حیوان استفاده می شده است. در لیست سال ۱۶۵۳کالپپرز (Culpeper’s) این گیاه  به عنوان دارویی برای صرع ، تب و آفت و کرم کش معرفی شده است که خواص کاهش وزن و ضد انعقاد ثابت شده ای نیز دارد. گوانیدین اولین بار در اواخر دهه ۱۸۷۰ سنتز شد، در سال ۱۹۱۸ به خرگوش ها تزریق شد که باعث کاهش گلوکز خون شد. متعاقباً، مشتقات گوانیدین  مانند مونوگوانیدین، گالژین، و دی گوانیدین قوی تر و سینتالین بعنوان داروهایی بالقوه برای درمان دیابت معرفی شدند. اما بروز سمیت آنها سبب شد تا در دهه ۱۹۳۰ آنها توسط انسولین، که در سال ۱۹۲۲ کشف و تولید صنعتی آنها شروع شده بود، تحت الشعاع قرار بگیرند.

در اوایل سال ۱۹۲۹ مشخص شد متفورمین گلوکز خون خرگوش‌ها و سگ‌ها راکاهش می‌دهد و همچنین در بین متیل بیگوانیدهای مختلف آزمایش‌شده در آن زمان، کمترین سمیت را دارد. با این حال، به گفته پروفسور کلیف بیلی، متخصص دیابت، “پتانسیل واقعی متفورمین به دلیل دوزهای بالای مورد نیاز برای دستیابی به کاهش متوسط گلوکز در حیوانات غیر دیابتی (در مقایسه با شواهد بعدی در مدل های دیابتی) نادیده گرفته شد. این بدان معنی بود که بیگوانیدها از جمله متفورمین تا اواسط دهه ۱۹۴۰ یعنی زمانی که مطالعات حیوانی در طول توسعه پروگوانیل ضد مالاریا مبتنی بر گوانیدین (پالودرین) دوباره توانایی آنها را در کاهش سطح گلوکز نشان داد نادیده گرفته شدند. جست‌وجوی داروهای ضد مالاریا بیشتر منجر به تغییر پروگوانیل به متفورمین شد که دانشمند فیلیپینی اوسبیو گارسیا ( Eusebio Garcia ) با موفقیت در طی یک شیوع محلی آنفلوانزای مغزی در سال ۱۹۴۹ استفاده کرد و آن را فلومامین نامید.

تقریباً یک دهه دیگر گذشت تا اینکه پزشک فرانسوی ژان استرن اولین برنامه تحقیقاتی در مقیاس کامل را در مورد فارماکودینامیک چندین ترکیب مبتنی بر گوانیدین انجام داد. استرن متفورمین را به‌عنوان یک داروی امیدبخش برای دیابت، بر اساس کارآیی ثابت شده آن در کاهش گلوکز و فقدان عوارض جانبی در حیوانات معرفی کرد. متفورمین با نام تجاری “گلوکوفاژ” (یا “گلوکز خوار”) جایگاه اولیه خود را در بریتانیا و کانادا به دست آورد  اگرچه هنوز در ایالات متحده معرفی نشده بود و به ندرت استفاده می شد.

فنفورمین و بوفورمین دو مشتق دیگر گوانیدین که کاهنده گلوکز نیز هستند در ابتدا به داروهای بسیار موفقی تبدیل شدند، اما بعداً به دلیل عوارض جانبی شدید کنار گذاشته شدند واین موضوع دلیل دیگری برای عدم توجه به متفورمین نیز که از این خانواده است شد.  فنفورمین به عنوان جایگزینی برای سولفونیل اوره ها، به ویژه در ایالات متحده، محبوبیت جهانی پیدا کرده بود، در حالی که بوفورمین بعنوان محصول تحقیقاتی که در آلمان تولید و بازاریابی شد در سراسر اروپا در دسترس بود با این حال خطر اسیدوز لاکتیک، به ویژه با فنفورمین و بوفورمین از همان ابتدا مشهود بود و در نهایت سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را مجبور کرد که فنفورمین را در سال ۱۹۷۸ از بازار آمریکا خارج کند. امروز، هر دو فنفورمین و بوفورمین فقط در چند کشور در سراسر جهان موجود است.

با شیوع بسیار کمتر اسیدوز لاکتیک در میان مصرف کنندگان متفورمین، زمان مصرف دارو تقریباً فرا رسیده بود اما به دلیل موضوع فنفورمین، ابتدا باید یک فرآیند ارزیابی فشرده را برای کسب تاییدیه بازاریابی در ایالات متحده سپری می کرد. مالک دارو) داروسازی LIPHA  (پس از پیشنهاد آن در سال ۱۹۸۶ برای تایید، مجبور به پاسخ به سوالات  زیاد FDA شد، اما متفورمین در نهایت در سال ۱۹۹۵ در ایالات متحده عرضه شد. بعداز سال ۲۰۰۰و پس از تمدید عرضه دارو ، متفورمین در کنار سایر عوامل ضد دیابت دیگر عرضه شد ودر سال ۲۰۲۰، این دارو سومین داروی تجویز شده در ایالات متحده و همچنین در فهرست داروهای ضروری سازمان بهداشت جهانی بود.

مکانیسم عمل

مکانیسم مولکولی متفورمین به طور کامل شناخته نشده است، اما چندین مکانیسم از جمله مهار زنجیره تنفسی میتوکندری، فعال سازی پروتئین کیناز فعال شده با AMP، و مهار افزایش آدنوزین مونوفسفات حلقوی ناشی از گلوکاگون با کاهش فعال سازی پروتئین کیناز A پیشنهاد شده است. متفورمین همچنین با افزایش ترشح GDF15 سبب کاهش اشتها و کالری دریافتی در اکثر افراد می شود.

متفورمین باعث کاهش تولید گلوکزدر کبد می شود. همچنین از طریق مهار ترشح پایه از غده هیپوفیز، هورمون رشد، هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک، هورمون محرک فولیکول و بیان پروپیوملانوکورتین، یک اثر حساس کننده به انسولین را نشان می دهد. میانگین گلوکونئوژنز در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ سه برابر طبیعی است، اما درمان با متفورمین این میزان را تا یک سوم کاهش می دهد. فعال سازی AMPK در توانایی متفورمین برای مهار تولید گلوکز ضروری است. AMPK یک آنزیم مهم در سیگنال دهی انسولین در بدن و متابولیسم گلوکز است، اگرچه مشخص نیست که متفورمین چگونه فعالیت AMPK را افزایش می دهد. با این حال، متفورمین غلظت AMP را افزایش می دهد، که می تواند AMPK را به صورت آلوستریک در سطوح بالا فعال کند. یک نظریه جدیدتر شامل اتصال به PEN-2 است.

سنتز متفورمین

 

چشم انداز

در حالی که اثربخشی متفورمین در درمان دیابت نوع ۲ ثابت شده است، بسیاری از محققان فعلی در مورد پتانسیل آن برای درمان سایر بیماری ها هیجان زده هستند و تطبیق پذیری آن باعث شده نویسندگان یک مقاله مروری آن را آسپرین قرن بیست و یکم لقب دهند.

این دارو در حال حاضر به دلیل توانایی آن در افزایش نظم در قاعدگی و کاهش چاقی که تا ۸۰ درصد از بیماران تجربه می‌کنند برای درمان سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) تجویز می‌شود. همچنین مقالات مهمی وجود دارند که به اثرات مفید متفورمین بر عروق ماکرو و میکرو و به طبع کاهش بیماریهای قلبی توسط متفورمین علاوه بر اثرات کاهش گلوکز اشاره دارند.

تعداد کارآزمایی‌های بالینی طراحی‌شده برای ارزیابی مزایای بالقوه متفورمین در درمان سرطان از حدود ۱۰۰ مورد در سال ۲۰۱۳ به تقریباً ۴۰۰ مورد در می ۲۰۲۲ افزایش یافته است که شامل سلول‌های آندومتر و تخمدان، سر و گردن، مولتیپل میلوما و سرطان تیروئید و همچنین لوسمی لنفوسیتی است. ضمنا با توجه به اینکه تحقیقات ارتباط بین افزایش سطح گلوکز و خطر ابتلا به زوال عقل را شناسایی کرده است، برخی از دانشمندان همچنین معتقدند متفورمین می‌تواند به طور بالقوه در درمان بیماری آلزایمر و احتمالاً سایر بیماری‌های عصبی موثر باشد.

Reference: LGC standard Co., Pharmaceutical Roots is a content series from LGC Mikromol investigating and outlining the natural origins of pharmaceutical substances, and offering a deeper dive into their uses, risks, and mechanisms of action.

سبد خرید
فروشگاه
علاقه مندی
0 محصول سبد خرید
حساب کاربری من